15 Σεπτεμβρίου - Παγκόσμια Ημέρα Ευαισθητοποίησης για το Λέμφωμα

*της Δρ. Ανδρούλλας Ν. Μηλιώτου

Ο Σεπτέμβριος είναι ο μήνας ευαισθητοποίησης για τον καρκίνο του αίματος. Η 15^η Σεπτεμβρίου, συγκεκριμένα, είναι αφιερωμένη στην ευαισθητοποίηση για το λέμφωμα, μια συχνή κακοήθεια του αίματος. Το λέμφωμα αποτελεί τον πιο συχνό αιματολογικό καρκίνο στους έφηβους και σε νεαρούς ενήλικες. Αυτό, όμως, που δεν είναι απολύτως γνωστό είναι ότι πολλές φορές, με τη σωστή αντιμετώπιση μπορεί να ιανθεί!

Το λέμφωμα αντιπροσωπεύει μια ετερογενή ομάδα κακοήθων νεοπλασμάτων λεμφοκυττάρων, τα οποία μπορεί να προσβάλουν το λεμφικό ιστό, μυελό των οστών, το σπλήνα, ακόμα και άλλα όργανα (1). Με πιο απλά λόγια, το λέμφωμα είναι ένας καρκίνος των λευκών αιμοσφαιρίων (δηλαδή τα λεμφοκύτταρα), και μπορεί να περιλαμβάνει τόσο Β-κύτταρα, όσο και Τ-κύτταρα και κύτταρα φυσικούς φονιάδες (natural killers). Τα κύτταρα αυτά πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα, δημιουργώντας όγκους ή αδενώματα.

Στατιστικές αναφέρουν ότι κάθε 27 λεπτά, ένα άτομο στο Ηνωμένο Βασίλειο διαγιγνώσκεται με λέμφωμα. Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, το λέμφωμα αντιπροσωπεύει το ∼5% των νέων υποθέσεων καρκίνου. Επιπλέον, το λέμφωμα είναι δυστυχώς ο πιο συχνός καρκίνος ανάμεσα σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες (από 15 έως 24 ετών).

Το σύστημα ταξινόμησης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας προσδιορίζει περισσότερους από 90 διαφορετικούς υποτύπους λεμφώματος. Παραδοσιακά, το λέμφωμα ταξινομείται σε δύο τύπους: το non-Hodgkin (ΝHL) ή Hodgkin (1). Η διαφορά από τους δύο τύπους είναι απλή: ο εντοπισμός των Reed-sternberg λεμφοκυττάρων, τα οποία εμφανίζονται στο non-Hodgkin και όχι στο Hodgkin. Το λέμφωμα non-Hodgkin μπορεί να εμφανιστεί σε λεμφαδένες οπουδήποτε στο σώμα, ενώ το λέμφωμα Hodgkin συνήθως ξεκινά στο άνω μέρος του σώματος, όπως ο λαιμός, το στήθος ή οι μασχάλες. Το λέμφωμα Hodgkin επίσης τείνει να εξελίσσεται με πιο προβλέψιμο τρόπο από το NHL, καθιστώντας ευκολότερη τη διάγνωση και τη θεραπεία.

Η παγκόσμια επίπτωση του NHL αυξήθηκε απότομα από τη δεκαετία του 1970 έως τη δεκαετία του 1990 και, αν και ο ρυθμός αύξησης έχει αρχίσει να μειώνεται, η επίπτωση εξακολουθεί να αυξάνεται. Το NHL έχει ξεφύγει από το να είναι σχετικά σπάνια ασθένεια και αποτελεί τον πέμπτο πιο συχνό καρκίνο στην Ηνωμένες Πολιτείες. Επιπλέον, η εμφάνιση του NHL αυξάνεται με την ηλικία, η νόσος είναι πιο συχνή στους άνδρες παρά στις γυναίκες, και περισσότερο στη λευκή φυλή (2). Η μέση ηλικία των ασθενών κατά τη διάγνωση του NHL είναι τα 67 έτη, ενώ η μέση ηλικία θανάτου είναι τα 76. Το λέμφωμα Hodgkin διαγιγνώσκεται συχνότερα σε ηλικία 20 έως 34 ετών. Ωστόσο, η μέση ηλικία θανάτου είναι τα 68 έτη λόγω του υψηλότερου ποσοστού επιβίωσης μεταξύ των νεότερων ασθενών (1).

Η αιτιολογία για την εμφάνιση του λεμφώματος δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως, αλλά υπάρχουν ορισμένοι παράγοντες που έχουν σαφώς συσχετιστεί με την εμφάνισή του. Οι γενετικές, λοιμώδεις και φλεγμονώδεις αιτιολογίες έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν τον κίνδυνο λεμφώματος. Οι συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με λέμφωμα non-Hodgkin και λέμφωμα Hodgkin έχουν αντίστοιχα 1,7 φορές και 3,1 φορές αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λεμφώματος. Επιπλέον, ο παράγοντας κινδύνου για εμφάνιση λεμφώματος αυξάνεται με τη λοίμωξη με τον ιό Ebstein-Barr, τον ιό HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus type 1), με ηπατίτιδα C, με ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού,  και HIV, αλλά και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Τα συμπτώματα σχετίζονται κυρίως με την αδενοπάθεια. Παρά τις πολλές διαφορές μεταξύ των δύο τύπων λεμφώματος, και οι δύο έχουν παρόμοια συμπτώματα, όπως:

• Διογκωμένοι λεμφαδένες στις μασχάλες, το λαιμό ή τη βουβωνική χώρα
• Πυρετός και/ή νυχτερινές εφιδρώσεις
• Ανεξήγητη απώλεια βάρους
• Έντονη φαγούρα
• Συνεχής κόπωση

Η διάγνωση γίνεται κυρίως με βιοψία στο διογκωμένο λεμφαδένα, βάσει της μορφολογίας των κυττάρων και της ανοσοϊστοχημείας (3). Το NHL συνήθως διαγιγνώσκεται σε μεταγενέστερο στάδιο από το λέμφωμα Hodgkin. Επιπλέον, το λέμφωμα Hodgkin γενικά αντιμετωπίζεται με χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία και σε περίπτωση μη ανταπόκρισης στις πιο πάνω, τυπικές προσεγγίσεις, ακολουθούνται πιο στοχευμένα πρωτόκολλα θεραπειών ή ανοσοθεραπεία.

Το NHL, λόγω των περισσότερων υποτύπων που υπάρχουν, μπορεί να αντιμετωπιστεί, αλλά με μεγαλύτερη δυσκολία σε σχέση με το λέμφωμα Hodgkin. Τα μονοκλωνικά αντισώματα στοχεύουν σε συγκεκριμένα αντιγόνα στην επιφάνεια των λεμφοκυττάρων και αποτελούν μια αρκετά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση για τους τύπους NHL. Ένα χαρακτηριστικό μονοκλωνικό αντίσωμα, το rituximab, στοχεύει το CD20 και κατευθύνεται προς τα κύτταρα λεμφώματος που εκφράζουν το CD20 στην επιφάνειά τους, με αποτέλεσμα να επιτίθεται στο καρκινικό κύτταρο (4).

Μια άλλη θεραπευτική προσέγγιση για το NHL είναι η χρήση αναστολέων πρωτεασώματος. Ο ρόλος των πρωτεασωμάτων είναι η αποδόμηση κατεστραμμένων πρωτεϊνών, διευκολύνοντας  την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, μέσω του «καθαρισμού» που επιτυγχάνουν από τα περιττά κυτταρικά συστατικά (5). Όταν ένας αναστολέας πρωτεασώματος, όπως το Bortezomib, εμποδίζει αυτή τη διαδικασία «καθαρισμού», κατεστραμμένες πρωτεΐνες συσσωρεύονται, προκαλώντας τον επιθυμητό θάνατο του καρκινικού κυττάρου (6).

Οι ανοσοθεραπείες, οι οποίες επιστρατεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα του ίδιου του ασθενούς για να το βοηθήσουν να επιτεθεί καλύτερα στα καρκινικά κύτταρα, έχουν επίσης αναδειχθεί ως μια πολύ αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση για το NHL. H θεραπεία με χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς (Chimeric Antigen Receptor, CAR) χρησιμοποιεί τα T-λεμφοκύτταρα του ασθενούς, μετά από γενετική επεξεργασία, για να αναζητούν και να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα. Αναφορικά με τα CAR T-λεμφοκύτταρα χρησιμοποιούνται σε ορισμένες περιπτώσεις όπου το λέμφωμα έχει υποτροπιάσει ή δεν έχει ανταποκριθεί στη θεραπεία, με εξαιρετικά και πολύ ελπιδοφόρα αποτελέσματα (7-9).

Οι εταιρείες Yescarta/Kite Phama παρέχουν το Axicabtagene-Ciloleucel, μια εγκεκριμένη CAR ανοσοθεραπεία από τον FDΑ, η οποία απευθύνεται σε ασθενείς που πάσχουν από υποτροπιάζων/ανθεκτικό NHL Β-λεμφοκυττάρων και δεν είναι επιλέξιμοι για μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστικών κυττάρων (9). Τρεις μεγάλες κλινικές δοκιμές υποδεικνύουν τώρα ότι, μετά την αρχική χημειοθεραπεία, οι θεραπείες με κύτταρα CAR Τ-λεμφοκύτταρα μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικές, από την τυπική θεραπεία. Η μελέτη ZUMA-7 χρησιμοποίησε το axicabtagene ciloleucel (Yescarta), η μελέτη TRANSFORM χρησιμοποίησε το επίσης εγκεκριμένο από τον FDA, lisocabtagene maraleucel (Breyanzi), και η μελέτη BELINDA το εγκεκριμένο για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, tisagenlecleucel (Kymriah) (10).

Αυτά τα αποτελέσματα προσδίδουν στις θεραπείες των CAR Τ-λεμφοκυττάρων ένα εξαιρετικό δυναμικό και μια προοπτική αξιοποίησης σε πολύ πιο πρώιμα στάδια της γραμμής αντιμετώπισης, δίνοντας πολλές ελπίδες στους ασθενείς με λέμφωμα και στις οικογένειές τους. Ας είναι η σημερινή μέρα το έναυσμα για σωστή ενημέρωση και στήριξη στους παθόντες από λέμφωμα και ευχή όλων η επιστήμη να επιτυγχάνει όλο και περισσότερα σημαντικά άλματα στην αντιμετώπιση της νόσου αυτής.

Βιβλιογραφία:

1. Lewis WD, Lilly S, Jones KL. Lymphoma: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician. 2020;101(1):34-41.
2. Zinzani PL. Lymphoma: diagnosis, staging, natural history, and treatment strategies. Semin Oncol. 2005;32(1 Suppl 1):S4-10.
3. Ansell SM, Armitage J. Non-Hodgkin lymphoma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2005;80(8):1087-97.
4. Papageorgiou SG, Thomopoulos TP, Liaskas A, Vassilakopoulos TP. Monoclonal Antibodies in the Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Moving beyond Rituximab. Cancers (Basel). 2022;14(8).
5. Mato AR, Feldman T, Goy A. Proteasome inhibition and combination therapy for non-Hodgkin's lymphoma: from bench to bedside. Oncologist. 2012;17(5):694-707.
6. Leonardo-Sousa C, Carvalho AN, Guedes RA, Fernandes PMP, Aniceto N, Salvador JAR, et al. Revisiting Proteasome Inhibitors: Molecular Underpinnings of Their Development, Mechanisms of Resistance and Strategies to Overcome Anti-Cancer Drug Resistance. Molecules. 2022;27(7).
7. Rallidis LS, Tasoulas D, Leventis I, Malkots B, Kladou E, Zapantiotis D, et al. Rationale and design of the Hellenic Registry of Clinical events and Adherence to Lipid LowerINg therapy In aCUte coronary Syndrome (CALLINICUS-Hellas Registry). Hellenic J Cardiol. 2022;66:84-6.
8. Miliotou AN, Papadopoulou LC. In Vitro-Transcribed (IVT)-mRNA CAR Therapy Development. Methods Mol Biol. 2020;2086:87-117.
9. Miliotou AN, Papadopoulou LC. CAR T-cell Therapy: A New Era in Cancer Immunotherapy. Curr Pharm Biotechnol. 2018;19(1):5-18.
10. https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2022/nhl-car-t-cells-belinda-transform-zuma7

* Η Δρ. Μηλιώτου είναι Συντονίστρια των Αξιολογημένων – Πιστοποιημένων Προγραμμάτων Σπουδών «Διοίκηση Ιατρικών Επισκεπτών (Πτυχίο, 4 έτη)» και «Βοηθοί (Τεχνικοί) Φαρμακείου (Δίπλωμα, 2 έτη)» του KES College.